エントリポイントに何かを仕込みたくて、自前でエントリポイントを作る場合。

まず、「My Project／アプリケーション」にて
既定では有効になっている「アプリケーションフレームワーク」を無効にする。

この時点で、自動生成されるソース(My Project/Application.Designer.vb)の記述が
放棄され、エントリポイント(Main())を自前で定義できるようになる。
＃上記に直接何かを書き込んでもよいが、自動生成されるソースなので
  いつ何時上書されて破棄されるか保証がないようなものだ

そして、自前で以下のようなモジュール処理を追加してあげればよい。
┌──────────────────────────────────────┐
│Module Program                                                              │
│    <STAThread()> _                                                         │
│    Sub Main()                                                              │
│        Application.Run(New Formスタートアップ())                           │
│    End Sub                                                                 │
│End Module                                                                  │
└──────────────────────────────────────┘
最低限、「スタートアップフォーム」は自前で起動するようにしてあげた形。

それ以外にも初期処理が必要なのであろが(終了処理も)、
「アプリケーションフレームワーク」でいろいろやってくれているので
これを補完するとなると中々難しい(というかこれ以上は把握できていない)。

結論からいうと、「アプリケーションフレームワーク」は無効にしない方が無難だ。